回程路上，朱厚照也是走一路玩一路，游镇江，登金山，自瓜洲过长江。其间，他还跑到致仕在家的杨一清家做客，闹腾了好几天。
正德十五年（1520年）九月的一天，朱厚照一行人经过淮安清江浦时，发生了一件诡异的事情。那朱厚照见崇山层叠，古木森然，水上风景优美，鱼翔浅底，心中顿起渔夫之兴，他便自驾小船去捕鱼。有四名太监随行，两名太监划桨，两名太监布网，渐渐地**入中流。收网时，发现很多鱼入网，朱厚照便尽力拖拉，船体一下子失去平衡，使他跌落水中。朱厚照不识水性，入水后胡乱扑腾。侍从们吓得脸色惨白，赶忙纷纷跳入水中把皇帝救上了岸。被救上岸的朱厚照继续钓鱼，尽兴方归。
也许是水呛入肺，加之惶恐惊悸，从此时起朱厚照身体开始变得虚弱，每况愈下。这个从前精力旺盛的正德皇帝变得整天无精打采，再也没有了以往的精气神。随行太医认为朱厚照这次病得非常重，能挺到回北京就不错了。
正德十五年（1520年）十二月间，朱厚照一行人到达通州，江彬提醒朱厚照不要回紫禁城，因为一旦回紫禁城，再要出来就难了。江彬设法让朱厚照相信，在通州完全可以处置宁王余孽，完事后可以去江彬在大同建造的行宫。朱厚照欣然同意，就在通州审讯朱宸濠同党。
不过，这时的朱厚照身体更加虚弱了。他经常会莫名其妙地浑身发冷，不停地咳嗽，没有力气。从症状来看，可能是入水受惊之后，加上九月秋凉引发了肺炎。在今天，肺炎只是一般病症，消炎加上休养就能痊愈。但在明朝，肺炎、肺积水可是要人命的绝症。
浑身虚弱无力的朱厚照并不知道自己病情的严重程度，毕竟他还年轻，三十刚出头，过去的身体底子也还不错，以为过些时日就会好起来。
于是朱厚照在通州下了一道圣旨：令五府、六部、都察院、通政司、大理寺、鸿胪寺、锦衣卫、六科、十三道，每衙门只留佐贰官一员在京，其余并内阁、皇亲、公侯、驸马、伯俱赴行在。朝廷每个部门只留一个副职在北京处理政务，其他官员还有皇亲国戚都要赶到通州开会。
消息一出，舆论哗然。内阁集体上书表达异议，但朱厚照执意要大家来通州，一起商议如何处置朱宸濠。于是所有官员和皇亲国戚纷纷赶往通州。当他们见到脸色蜡黄、气喘吁吁的朱厚照主持大局时，很是奇怪：好好的一个人，怎么就病成这样了？
经过一番讨论，除了已经关起来的钱宁，为朱宸濠恢复护卫的吏部尚书陆完、几个重要的太监、锦衣卫指挥、监察御史和河南布政使等人全部被关进牢狱。当钱宁和陆完被拖到朱厚照面前时，他恨得咬牙切齿，这些家伙居然以谋反来回报自己的信任。他令禁军把二人剥得一丝不挂，五花大绑，让他们站在严寒天气中向他们身上吐口水。凌辱完毕，他下令把钱宁凌迟处死，将陆完发配到福建靖海卫戍边。
同时，朝廷又着手处理朱宸濠反叛集团。这天，正阳门法场上空灰暗阴沉，寒风飒飒。六辆囚车分别枷载着朱宸濠、致仕在家的都御史李士实、举人刘养正等人。囚犯们披发跣足，面容憔悴。囚车缓慢移动，镣铐在凛冽朔风中颤动作响。钦命监斩官是太监张永。刑部大堂、都察院、锦衣卫的官员们也骑着马跟在后面。
围观看热闹的平民百姓蜂拥而来。张永捧出圣旨高声朗读道：“午时三刻已到，将反叛逆贼朱宸濠、李士实、刘养正等明正典刑！”于是响起一迭连声的吆喝，接着鸣礼三炮，附逆的李士实、刘养正等人被斩首。唯独朱宸濠因是大明皇室的嫡裔，身首不能斩断，所以采用燔刑。这是一种烧人致死的残酷刑罚。
同时，朱厚照降诏：永远废除宁王封国，以绝后患。
正德十五年（1520年）十二月十日，病入膏肓的朱厚照回到紫禁城。他还硬撑着身着戎装，骑着高头大马，沿着通往皇宫的甬道“检阅”了几千名捆绑着的俘虏。但由于病体沉重，检阅仪式匆匆结束。
三天后，礼部就提出让皇帝亲自出席郊祀大典。朱厚照强打精神到天坛献祭。按照惯例，皇帝要进行四次跪拜。行初献礼时，朱厚照颤颤巍巍地刚要迈步，忽然口吐鲜血，眼前一黑瘫倒在地，再也爬不起来了。郊祀大典不得不终止。等到众人将其抬回紫禁城时，朱厚照已奄奄一息。皇帝的这次当众晕倒让满朝文武大臣忧心忡忡。
很多大臣开始上奏，请朱厚照考虑立储。朱厚照看着这些奏疏，内心十分纠结：自己才三十岁，正值壮年，也许还能挺过这一关吧。朱厚照对于储君问题仍然闭口不言，他祈祷自己能渡过这个难关。
很快就过年了，正德十六年（1521年）来了。家家户户张灯结彩，喜气洋洋，一派热闹的景象。正月初一，朱厚照先是带病去给死去的祖宗和活着的皇太后行礼，接着又接受文武群臣和四夷朝使的庆贺礼，同时，百官中的命妇到皇太后和皇后宫中朝贺。
看着满朝臣子都面露喜色，朱厚照的心情也变得好了起来，但他的身体并没有因为过年而有所好转。参加完这些朝会，因劳累过度，他又躺在了病**，一动也不想动。
朱厚照沉疴难起，虽经御医精心医治，终难回天。正德十六年（1521年）三月十四日，朱厚照结束了荒唐游戏的一生，享年三十一岁。
尽管他的后宫嫔妃如云，美女无数，却没有留下可以继承皇位的子嗣。这让太后和群臣忧心忡忡。
朱厚照一死，最惶恐不安的是宠臣江彬。他原本计划是让朱厚照去大同行宫，但朱厚照这次居然没有听他的，而是回到了北京紫禁城。在群臣都为皇位继承人操心时，江彬等人却越来越骄恣，竟然假传皇帝旨意，改西官厅为威武团营，自称兵马提督兼掌京内大军，所领弁卒也是狐假虎威，横行霸道。显然他们是想拥兵自重，以防万一。
不过，朱厚照咽气时，江彬并不在身边。到三月，朱厚照已处于弥留状态，当时除了几名宫女外，只有两个司礼监太监。两个太监记下了他的临终遗言：“朕疾至此，已不可救了。可将朕意传达太后，此后国事，当请太后与内阁定夺。从前政事，都由朕一人所误。”
言毕，这位英俊爱玩的大明天子驾崩于豹房。朱厚照把身后事托付给皇太后和大学士，说明他心里清楚江山社稷还是不能交给江彬这类人。司礼监掌印太监魏彬受张太后之托，找到内阁首辅杨廷和，向他询问如何善后。并暗示太后的意思是从民间找一个婴儿即位，对外宣称是朱家正统。杨廷和则认为必须从各藩王中选合适的人即位。
朱厚照驾崩当天，杨廷和找到张太后商议，决定秘不发丧，先商量好由谁继统。朱厚照没有亲兄弟，最妥善的办法是从朱厚照的叔伯堂兄弟里寻找合适的即位者。随后杨廷和提出了他心目中的人选：封地远在湖广安陆（湖北钟祥）的兴王朱厚熜，时年十三岁。
杨廷和认为朱厚熜天生明敏、温文尔雅，好读书，有贤名，有明君气度。张太后同意了，不过她提出的条件是朱厚熜必须继嗣后才能即位，也就是必须认张太后为母亲，认明孝宗朱祐樘为父亲。
杨廷和当然同意这个条件。于是，他立即向群臣宣布这件大事，群臣顿时哗然。兵部尚书王琼表示强烈反对，理由是皇上朱厚照还有很多叔伯，让一个十三岁的孩子来做皇帝太荒唐了。杨廷和拿出朱元璋制定的《皇明祖训》说，这里有“兄终弟及”的规定，他自认为不过是按规定办事。
王琼再表示异议，认为“兄终弟及”的“弟”必须是嫡长子，而朱厚熜是他老爹朱祐杬的次子，这不符合礼制。他认为益庄王朱厚烨（封地江西抚州）今年二十三岁，生性恬淡，生活简朴，而且是嫡长子，更适合。杨廷和听了，冷笑着提醒王琼江西刚出了个宁王朱宸濠，不要再提江西的朱厚烨了。王琼听闻心中一惊，明知失言却也无可奈何。
朝臣们心中都十分清楚：朱厚熜只有十三岁，而朱厚烨已经二十三岁，杨廷和选前者无非是因为朱厚熜更容易掌控。但此时杨廷和作为内阁首辅，位领群臣，只要他和张太后态度一致，这事基本上就是板上钉钉了。