正德五年（1510年），安化王朱寘以反对太监刘瑾专权乱政为名，发兵谋反。朱厚照派杨一清总督宁夏、延绥一带军事，起兵讨伐朱寘，并派宦官张永监军。
杨一清是江苏丹徒（今属镇江）人，成化八年（1472年）进士，曾任陕西按察副使兼督学。弘治十五年（1502年）杨一清以南京太常寺卿都察院左副都御史的头衔督理陕西马政，在训练士卒、加强边防方面立过功，后又三任三边总督。他历经成化、弘治、正德、嘉靖四朝，为官五十余年，官至内阁首辅，号称“出将入相，文德武功”。
因为杨一清为人正直，被刘瑾诬陷迫害。后来经大臣们营救，他才被释放回乡。这回朱厚照为了平定藩王叛乱，才重新起用他。
杨一清到了宁夏，叛乱已经被他原来的部将仇钺平定。杨一清、张永俘虏了朱寘。杨一清早就有心除掉刘瑾，他打听到张永原是“八虎”之一，刘瑾得势以后，张永跟刘瑾也有矛盾，就决心试探一下张永。
结果两人一拍即合，一番计议后决定除掉刘瑾。
不久，杨一清复任三边总督，张永押解逆藩朱寘等人入京，仇钺升宁夏总兵官，封咸宁伯。张永奉旨还朝时，杨一清为他饯行，又用手指蘸着杯中的余酒，在桌上写了一个“瑾”字。张永点头会意，拱手告别。
八月十一日，东华门外，正德皇帝亲自举行盛大的献俘礼，同时设宴犒劳张永。正德皇帝命刘瑾和马永成、谷大用等人陪酒。刘瑾或许预感到了什么，冷冷地看着张永。由于心情恶劣，宴席未完刘瑾便拂袖而去。刘瑾刚走，张永便用眼色示意马永成、谷大用等人离开。
宴席上只剩下张永和朱厚照时，张永拿出奏告刘瑾谋反的奏折。朱厚照不看，张永就跪在他面前，痛哭流涕道：“刘瑾要造反。他暗中购置兵甲，联络党羽，准备在今年中秋谋逆。现在离谋逆时间还有四天了！”朱厚照喝得晕晕乎乎，问：“他为何要谋反？”张永回答：“要做皇帝。”朱厚照惊醒过来，咬牙切齿道：“朕这么厚待他，他敢如此负朕？”
当夜，朱厚照命令张永带领禁军捉拿刘瑾。张永便派人秘密联络马永成、谷大用。
刘瑾毫无防备，正躺在家里睡大觉，禁军一到，就把他逮住，打进了大牢。朱厚照派禁军抄了刘瑾的家，共搜出黄金二十四万锭，另外还有五万七千八百两散金；银元宝五百万锭，另外还有一百五十八万三千六百两白银；宝石两斗；奇巧玩物不计其数。还有八爪金龙袍四件，蟒衣四百七十件，兵甲一千多件，弓弩五百件。其中有两柄貂毛扇，扇柄上暗藏机关，用手扣动，竟露出一把寒光闪闪的匕首。
朱厚照大怒道：“好胆大的狗奴才！他果然要谋反！”很快刘瑾被定罪，凌迟处死。所有逆贼的亲属一律处斩。凌迟，俗称千刀万剐，刘瑾被判割三千三百五十七刀，三日而死。刽子手每下一刀吆喝一声，犯人昏厥则泼醒再割。
刘瑾挺过了第一天的三百五十七刀，回牢后居然还喝了两大碗稀粥。第二天，还未割到三千三百五十七刀，刘瑾就挺不住死去了。京城里的人都争着去吃刘瑾的肉，一文钱换一片肉，顷刻间瓜分殆尽。刘瑾的心腹党羽张彩、石文义、杨玉等六十余人或被诛杀，或被贬谪，或被罢黜。
这个时候，所有遭受刘瑾迫害的官员都得到了平反。王阳明也由正七品庐陵知县升任正六品的南京刑部四川清吏司主事。
正德六年（1511年）正月，四十岁的王阳明又被调到吏部担任验封清吏司主事。春节一过，王阳明就去吏部走马上任了，虽然还是正六品，但好歹到了京师天子脚下。
杨一清除去死对头刘瑾不久，阉党的羽翼也逐渐扫清，皇帝身边不能没有可信赖并且能干的人辅助。王阳明所具备的才能正是风雨飘摇的大明王朝所急需的。
王阳明担任的主事一职，主要负责文牍杂务等工作，像编写文案、整理杂物、传达上级指示到基层，等等。王阳明注定是个闲不住的人，刚上任不到一个月，二月份开会试，他就去当考官了。不过他不是主考官，只是同考试官。上面还有主考官、副主考官，与他一起做同考试官的有十几个。
正德六年二月，王阳明又升为吏部文选清吏司员外郎，从五品。这时他还开始讲学论道。有一些官职比他大的官员，佩服他的学问，就拜他为师，自称弟子。
正德七年（1512年）十二月，王阳明又出任南京太仆寺少卿，正四品。南京太仆寺是从三品的衙门，地点在滁州。太仆寺是掌管军马的机构，所以这个职务其实是明升暗降。显然，王阳明到处讲自己的心学理论，已经引起朝中奉程朱理学为正宗的官员们的不满和猜忌。
到了正德九年（1514年）四月，王阳明又被升为南京鸿胪寺卿，主管朝会典礼。鸿胪寺负责朝会礼仪和外宾事务，南京鸿胪寺卿自然是个闲差。对王阳明来说，清闲不一定是件坏事，正好可以和门生们研讨良知学说，尤其在南京，可以与徐爱早晚切磋了。
这两年，王阳明在京师和滁州讲学，与众弟子对坐倾谈，穷究天理之道。而大明帝国境内却不太平了。四川、河北、山东、湖北等地先后爆发了农民起义。特别是江西、福建、广东和湖广交界处，一群山民占山据险，攻城略地，与官府为敌。
这个时候，朝廷想起王阳明来了。正德十一年（1516年）九月，由兵部尚书王琼推荐，明廷将王阳明从南京鸿胪寺卿升为都察院左佥都御史，巡抚南赣汀漳。
这是实职实权的正四品朝廷大员。显然，王阳明的政治地位在迅速上升。
当时的南赣巡抚下辖南安、赣州、汀州、漳州、潮州、惠州、南雄、郴州七府。这七府原本物阜民丰，如今却成了山贼肆虐之地。他们凭借崇山峻岭、洞穴丛林的掩护，堵死个别山道，官军压根儿攻不进去。再加上各省互相推诿，最多将山贼赶走了事，于是局面一发不可收拾，山贼渐成燎原之势。放眼望去，赣南闽西大大小小一脉相连的山麓，几乎都成了土匪势力盘踞之地。
朝廷见江西南部及周围地区极不平静，便不得不在赣州设立南赣巡抚衙门，围剿赣州、漳州以及广东惠州等地山匪。周围江西、福建、湖南等省份觉得累赘麻烦，于是抛弃了这片匪患严重的地域，听凭朝廷重新成立一个行政区，由南赣巡抚专门管辖。这个职务其实主要任务就是剿匪。官员们对这个烫手的职务是避之唯恐不及的。
巡抚文森先后两次调集三万官兵以及广西狼兵围剿山匪，均遭惨败。一时间，号称“金龙霸王”的池仲容、号称“征南王”的谢志山威震四方。文森只得向朝廷请求辞去自己的职务。朱厚照很生气，但还是批准让他养老去了。
兵部尚书王琼原本是靠长期治理漕河取得成绩升任河南布政使、都察院右副都御史、吏部侍郎，直至兵部尚书的。他推举王阳明来担任这个南赣巡抚，也许自有他的道理。毕竟担任过吏部侍郎，对于朝中大臣的志向才干、个性特质还是心中有数的。王琼也称得上慧眼识英才。他第一次见到王阳明时就眼前一亮，对他做出了这样的评价：若用此人，可保天下太平。
然而不久，王阳明就向朝廷上了一道《辞新任乞以旧职致仕疏》。希望朝廷体恤自己上有祖母老父要奉养，身体也多病难支，愿以鸿胪寺卿退归田里。然而，朝廷剿匪事重，不容他犹豫推辞。一个月后圣谕下达，催促王阳明赴任。他继续上书请辞。半个月后，王琼在兵部又下批文，语气颇重：地方有事，王守仁不许推辞迟误。
王阳明还是不想接手。他的徒弟徐爱有点看不下去了，就劝王阳明接旨。毕竟匪患严重，扰乱地方，荼毒百姓，仁人志士当思为国为民，岂可遇事回避？
王阳明的内心十分纠结矛盾。十二月初二，朝廷再次驳回了他的辞职报告，不准休致。这下王阳明不得不赴任了。王阳明从未带兵打仗，但对军事并不陌生。他十五岁时开始考察边关，对军事十分感兴趣，熟读兵书，对排兵布阵也颇有研究。不是讲“知行合一”嘛，从战争中学习战争，把知识与实践完全融为一体，这也是检验他心学理论的机会。
如果说贬谪龙场造就了阳明心学的大放异彩，那么，南赣剿匪则造就了王阳明军事方面的极盛事功和赫赫声名。
正德十二年（1517年）正月，朝廷第四次下达征召令时，王阳明就开始起程前往赣州。妻子诸氏和十岁的嗣子王正宪，以及弟子薛侃等也一起随行。
正月初六，王阳明到达江西南昌。南昌官员向他递交了南赣地区的地理和匪情资料。在四省边界处的南赣地区，分别盘踞着这样一些土匪势力：
谢志山与蓝天凤（拥有江西赣州崇义的横水、左溪、桶冈）、池仲容（拥有广东和平浰头三寨）、陈曰能（拥有江西南安大庾岭）、高快马（拥有广东韶关乐昌）、龚福全（拥有湖南郴州山林）、詹师富（拥有福建漳州大帽山）。
南赣地区群山连绵，山势险峻，密布着大大小小的洞穴。这自然是土匪的安乐窝，因为官兵来时，他们能轻易地化整为零，官兵一走，他们又重新聚合。所以四省组织过多次围剿，但收效甚微。
王阳明看过资料，不禁陷入了沉思。从南京到赣州，一路都是水道，王阳明凝思之间，船过万安，前面就是惶恐滩。文天祥《过零丁洋》里的“惶恐滩头说惶恐，零丁洋里叹零丁”说的就是此处。该滩为赣江水路中最为险要的一段，船经此处，乘客无不惶恐。而此时是赣江的枯水期，王阳明的船在江水中缓缓前行，忽然他发现前方江面许多商船停泊不前。
王阳明遣人打听，方知惶恐滩附近来了几百个江上水匪。商人们每次到这里都提心吊胆，很怕碰到水匪。王阳明就告诉他们自己是巡抚此地的朝廷官员，他们可跟随他的船。商人们听了很高兴，可发现王阳明的船上总共才三十来人。他就带了几个随从，根本没有带兵。王阳明笑着让他们不必惊慌，只管把各自的船插上官旗，将带有商铺标识的东西藏好，把商船伪装成军船。然后他们敲锣打鼓，船只一字排开向前进发。
王阳明令人在自己的船头竖起南赣巡抚的牙旗，又遣手下三十多个军校上岸随行，遥相呼应。这样布置妥当后，队伍排成阵势，摇旗呐喊，鼓噪而前。王阳明站在船头观察情况，不久便见一排条木截在江面，岸边一群衣衫褴褛、面黄肌瘦的流贼大呼小叫，向被阻拦的船只喊话威胁。
有商人哆嗦着告诉王阳明，这就是水匪。王阳明走上甲板喊话：“我是朝廷命官，皇上要我来巡抚此地，你们居然挡我去路，眼里还有王法吗？”说完向身后一指：“这都是我的官船，你们也敢打劫？”
水匪们看见船队旌旗招展、声势浩大，登时大惊失色，正要作鸟兽散，却已被岸上的军校堵住了去路。他们见王阳明站在船头，官派十足，纷纷跪在船上说：“我们都是本地良民，因为饥荒被逼无奈才当盗匪的，还望大人开恩。”
王阳明早就猜到了八九分，便命人向贼众宣告：“江西灾情，本官已知，定有妥善办法赈济。念你们饥寒所迫，又是初犯，不予追究，就此各回其家，正当谋生，等候官府安顿。”
那些水匪不过是因贫寒起盗心的乌合之众，听到巡抚大人这番话，一哄而散。王阳明站在甲板上，指挥各商船陆续离开，走出很远，才松了一口气。轻易化解水盗的包围，似乎给了此次剿匪之行开了一个好头，同时也让王阳明心里闪过一个念头：也许不必只凭刀剑解决问题。
于是，王阳明的船扯起满帆，一路向赣州驶去。