隆庆开海给明朝带来新气象，在一定程度上解决社会问题，但也带来新问题。朱载垕在位只有6年，无法通过短暂开海几年彻底解决明朝近200年积累的问题。他死后，其继任者不可避免地要肩负继续改革图强的历史使命。
朱载垕继任者是只有10岁的明神宗朱翊钧，即万历帝，由李太后垂帘听政。李太后有理想，有战略眼光，支持改革，与主张改革的内阁大臣张居正以及秉笔太监冯保形成铁三角，掌控内廷外朝，通过强权进行改革。张居正出任内阁首辅大臣和帝师，深得李太后信任，赢得宦官冯保坚定支持。从维护明朝长远利益和巩固统治角度出发，他强力推行政治经济改革，走自上而下的自救自强道路。
张居正是誉满天下的江陵神童。进入官场后，他长时间潜心钻研朝章国故。夏言当首辅大臣，严嵩当首辅大臣，徐阶当首辅大臣，施政得失，一举一动，张居正都看在眼里。1567年，张居正入阁，但直到1572年，首辅高拱得罪李太后被撤职，才当上内阁首辅。
当时，李太后、冯保和张居正形成“铁三角”，治理理念一致，相互支持，共同掌握着“内廷”和“内阁”的权力。张居正以“整饬吏治，富国强兵”为核心，进行省议论、振纪纲、重诏令、核名实、固邦本、饬武备6方面改革。
为解决国家“财用大匮”问题，张居正从“巩固国防，整顿吏治”入手。1570年，鞑靼俺答汗率军入侵大同。张居正根据其掌握俺答和其孙子把汉那吉争夺一美女的情况，巧妙施展计谋，迫使俺答归顺明朝受封顺义王，承诺不再侵犯，与明朝友好相处，在沿边三镇开设马市进行贸易。
不费兵马之劳巩固北部边防后，张居正声望高涨，便抽出更多精力整顿吏治。为了挽救明朝江河日下局势，张居正不畏艰难困阻进行整顿。1573年，张居正推行“考成法”，明确各个官员职责。从内阁到六科，从六科都到衙门，层层进行考试，办事流程要做到心中有数，哪个环节出问题，追究相关官员的责任。考成法实行后，各级部门办事效率提高了，朝廷中一直存在的办事拖拉现象一时间消失了。
接下来，张居正搞地方官员考核。1576年，张居正规定，征赋完不成90%的地方官，一律处罚。这导致国家财政收入明显增加。惧怕处罚的各级官员不敢懈怠，全力去催百姓缴纳税粮。拖欠税粮状况的改变，导致国库日益充裕，其财政亏虚的状况不存在。
1579年，朱翊钧以改善伙食为借口，向户部要10万两银子。张居正据理力争，要求他撤回，并要求他节省“一切无益之费”。李太后支持张居正，朱翊钧对张居正有所畏惧，不得不收敛奢侈消费。皇宫里很多不必要的开支都免除。
整顿吏治后，皇宫开支也节约了，明朝财政开支压力减轻了。张居正趁此机会改善财政。1578年，他下令在福建首先清丈田地。1580年，全国展开清丈土地，重绘鱼鳞图册。通过这一举动，明朝的额田数目大大增加，田赋收入大大增加。
1581年，全国实行“一条鞭法”。“—条鞭法”是田赋制度史的重大改革。它简化赋役项目和征收手续，使赋役合一，减轻农民不合理赋役负担，限制胥吏舞弊。
除了为朝廷谋利，张居正也十分重视百姓生活。他设法减轻百姓赋役负担，甚至减免百姓税负。
张居正反对重农轻商，认为农商应该并重。他反对官府随意加税，损害朝廷的信誉，侵犯商人的利益。这些做法在一定程度上减轻了百姓的负担，缓和了阶级矛盾，对历史发展起了积极作用。
1582年6月20日，张居正病逝。张居正10年辅政，代行皇帝权，是他效国的需要。不过，他代理行使皇帝权，是建立在皇帝权力旁落基础上的。张居正和朱翊钧心理上构成了权力的对立面。张居正独握大权，效忠国事，但在朱翊钧心里被看成是蔑视主上。张居正死后第四天，张居正所推荐的官员潘晟被撤职。一些观察政治风向的言官把矛头指向张居正。朱翊钧趁机大泄私愤，下令抄张居正的家，剥夺他生前被赐的玺书、四代诰命，并向天下昭示他的罪行。
不仅如此，他还下令将张居正开棺鞭尸，将张居正家属或饿死或流放，将张居正在世时所用一批官员有的削职，有的弃市。张居正改革从此中断，明朝从此失去改革自强的机会。
世间已无张居正。张居正10年改革成果毁于一旦。明朝再次走向了没落。由于对张居正发自内心厌恶，皇帝朱翊钧接下来30多年任性治国，将明朝推向了不归路。张居正是“救时之相”，改革使明朝有走向复兴的最后一次闪耀，但不敌朱翊钧的任性治国。历史发展至此，也只有遗憾了。