端平入洛揭开了宋蒙战争的大幕，次年蒙军便发起大规模入侵。虽然宋军力拒强敌，但自身也走到了非常艰苦的境地，尤其是良将缺乏，孟珙在这个时刻无疑就起到了擎天一柱的作用。嘉熙三年（1237年），蒙军再次南侵。窝阔台汗遣口温不花、察罕率军首先进攻光州。宋军以三千余艘战船封锁江面，汉军都元帅史天泽率兵奋力冲开宋军封锁，攻克光州，旋即攻克复、随等州，进逼黄州（今湖北黄冈）。黄州守军初战不利，紧要关头，孟珙率援军赶到，突围入城，军民喜道：“吾父来矣！”孟珙先将此前逗挠、逃跑的49人处斩以正军法，然后出示御笔和赏金，安排医疗，苦战多日的宋军将士无不感泣，士气大振。这一段战斗史书未详载，只大致说结果是蒙中路军被孟珙打退。蒙军又转攻安丰军（今江苏兴化周边），知安丰军杜杲准备充分迎战。
杜杲及其子杜庶发明了鹅梨炮、三弓弩炮、排杈木等多种新式武器，大致是可以抵御蒙军炮火，并且可以在楼橹被摧毁后立即修补的器械。蒙军攻城不克，募集了一批敢死队，全身裹十余层牛皮，只露双眼，发动强攻。杜杲组织一批神射手，用特制小箭头专射敢死队眼睛，将其射退。蒙军又用石料在护城河中填出27道濠坝，宋军坚守濠坝，奋力将渡濠的蒙军战退。而宋军各路援军也在赶到，池州都统吕文德率先赶到，突围入城，宋军士气大振。继而余玠、赵东、夏皋等各路援军到达，内外夹击，蒙军遗尸一万七千余具败退。杜杲因功升任淮西制置副使兼知庐州。次年九月，秋高马肥之季，察罕再率大军号称80万南下，首先进攻庐州，并在巢湖督造战船，准备进攻江南。蒙军在庐州城外筑起60里长围，比城墙还高，用于俯攻。杜杲先派人到长围下放火，然后用火炮轰击。两军进行了激烈的炮战，蒙军的火炮水平毕竟要略逊一筹，败下阵来。
宋军趁机开城出战，在城头炮火的掩护下冲杀蒙军，蒙军大败，被追杀数十里。杜杲又遣吕文德等率水军扼守淮水，蒙古这一次声势浩大的南侵又只得作罢。嘉熙二年，宋廷授孟珙为宁远军承宣使、京湖制置使兼知岳州，诏令收复襄阳。孟珙认为取襄阳不难，守住很难，于是制定了完善的作战方案和占领襄阳后的经营方略，然后出兵依次收复襄、樊、郢等城并立即整饬城防，河南的息、蔡等州也向宋军请降。襄阳自古以来便是华中地区的战略枢纽，孟珙将襄阳营造成一个重要的前沿堡垒。虽然宋军在中、东路获胜，但西路自曹友闻殁后军势不振，蒙将塔海并秃雪率大军攻入四川，如入无人之境。嘉熙三年，蒙军攻克成都，向东攻克遂宁、进围重庆，并由汪世显分兵出夔门准备与河南蒙军会攻京湖路。孟珙之兄孟璟时任湖北安抚副使兼知峡州（今湖北宜昌），忙向孟珙告急。孟珙作为京湖制置使，本职防区是长江中游，但对战略大局也深有把握，在收复襄阳后又主动出兵收复四川。
孟珙先沿长江三峡的地势布防，遣弟孟瑛、孟璋分别进驻松滋、澧州（今均属湖南），扼制蒙军向湖南出兵，又遣于德兴率兵守归州（今湖北秭归）万户谷。这时汪世显已经攻出万州，孟璟派兵在归州拒战。由于蒙军其余几个出口都被孟珙预先堵死，汪世显孤军深入，只好与正在围攻重庆的征行大元帅按竺迩会合后退兵，孟珙趁机收复夔州。蒙军虽攻克成都，但四川路险不便援救，成都平原本身无险可守，于是再次将成都焚平后退出四川。孟珙一人便击退蒙军在四川、京湖两路进攻，又谍知蒙军在襄樊以北大量集结，并在邓州顺阳囤积木材，显然是要造船。孟珙又分析蒙古大军的军粮应该囤积在蔡州，立即采取行动。孟珙先派人袭扰蒙军后方，吸引注意力，紧接着遣部将王坚突袭顺阳，焚毁木材，又遣张德、刘整分兵入蔡，焚毁积粮。蒙军部署被完全打乱，一次准备充分的大进攻竟然被孟珙未战而消弭于无形。此后孟珙升任宁武军节度使、四川宣抚使兼知夔州，仍兼京湖制置使，成为四川、京湖两大战区的负责人。这一方面说明了孟珙的能力，但另一方面也说明当时宋军的高级将领已经青黄不接了。