明代中枢六部初置于洪武元年，各部设尚书、侍郎、郎中，员外郎、主事等官，隶中书省统辖，分理国家诸事，其职至重。《昭代典则》说：
洪武元年（公元1368年）八月丁丑，始置吏、户、礼、兵、刑、工六部，设尚书、侍郎、郎中、员外郎、主事，仍隶中书省。帝（太祖）召六部尚书入见奉天殿，谕曰：“朕肇基江左，军务方殷，官制未备。今以卿等分任六部。国家之事，总之者中书，分理者六部，至为要职。凡诸政务，宜悉心经理，或有乖违，患及天下，不可不慎。
洪武五年（公元1372年）定六部具体职掌，并於岁终进行考绩，分其优劣，以行黜陟。六部官员相对稳定，不得轻易调动，凡有劳绩者，则在本部升用。自洪武十三年（公元1380年）罢中书省后，即升六部品秩：尚书为正二品（建文中曾一度提为正一品，永乐时复旧），侍郎正三品，郎中正五品，员外郎从五品，主事正六品。
六部尚书、侍郎都是堂官，由皇帝直接领导，其中吏部尤为重要，因为官吏的除授都必须经过吏部。明朝的首任吏部尚书为滕毅，樊鲁璞、汪河分任左、右侍郎。洪武六年（公元1373年），吏部分三个属部，即总部，司勋部，考功部；十三年（公元1380年），增司封。二十二年（公元1389年）改总部为选部。二十九年（公元1396年），改定文选、验封、稽勋、考功四个清吏司。每司设郎中、员外郎、主事各一人。
首任户部尚书为杨思义。刘诚、杭琪分任左、右侍郎。洪武六年（公元1373年），户部分设五科，即一科、二科、三科、四科、总科。每科设郎中、员外郎各2人，主事5人。十三年（公元1380年），分四个属部，即总部、度支部、金部、仓部。洪武二十二年（公元1389年），改总部为民部，次年，又分四部为河南、北平、山东、山西、陕西、浙江、江西、湖广、广东、广西、四川、福建十二部，每部仍分民、度、金、仓四科。二十九年（公元1396年），改十二部为十二清吏司，各设郎中1人，员外郎1人，主事2人。永乐元年（公元1403年），改北平司为北京司。永乐十八年（公元1420年）。废北京司，设云南、贵州、交阯三个清吏司，宣德十年（公元1435年），罢交阯司，定为十三司。户部十三司，自明孝宗弘治以来，以公署不大，只留郎中1人治事。员外郎、主事只能在授官之日出席而已，实际都只挂名。郎中一人无法管事，只好委任基层吏胥，以致弊端百出。至神宗万历时，王国光任户部尚书，始令每司吏员尽入署治事，司中职业才得修举。户部另有一些直辖机构，如宝钞提举司、印钞局、广盈库、军储仓等。
礼部首任尚书为钱用壬、侍郎为世家宝。洪武六年（公元1373年）分四属部，即总部、祠部、膳部、主客部。洪武十三年（公元1380年），定每属部设郎中、员外郎、主事各1人。二十二年（公元1389年），改总部为仪部。二十九年（公元1396年），改为仪制、祠祭、精膳、主客四个清吏司，另辖铸印局，局设大使1人，副使2人。
兵部的首任尚书为陈亮，侍郎为朱珍。洪武六年，分三个属部，即总部、驾部、职方部。洪武十三年再增库部，二十二年改总部为司马部。二十九年改为武选、职方、车驾、武库四司。每司设郎中、员外郎各1人，主事2人。另辖会同馆，大通关等机构，各设大使和副使。
刑部的首任尚书为周桢，侍郎为盛元辅，张仁。明太祖即位初期，用法太严，周桢任尚书时，始定律令，使吏士有法循守。洪武六年（公元1373年），刑部分为四个属部，即总部、比部、都官部、司门部。八年（公元1375年），增设四科，分属于四部。部设郎中、员外郎各1人。总部、比部主事各4人，都官，司门主事各2人。洪武二十二年（公元1389年），改总部为宪部，二十三年，分四部为河南、北平、山东、山西、陕西、浙江、江西、湖广、广东、广西、四川，福建十二部。二十九年（公元1396年）改为十二清吏司，设郎中、员外郎各1人，主事2人，永乐十八年（公元1420年）除北平司，增置云南、贵州、交阯三司。宣德十年（公元1435年）革交阯司，遂定为十三个清吏司。
工部的首任尚书为单安仁，侍郎为张允文和杨翼。洪武六年，分四个属部，即总部、虞部、水部、屯田部。八年增立四科。十三年，以屯田部为屯部。二十二年，改总部为营部。二十九年，定为营缮、虞衡、都水、屯田四个清吏司。设郎中、员外郎、立事各1人，另辖宝源局、军器局等。